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            免疫細胞家族成員:NK細胞
            發布時間:2020年03月29日 瀏覽次數:115

            自然殺傷性細胞(NK細胞)

            NK細胞是第三類淋巴細胞,其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和SmIg,曾稱為裸細胞(null cell)。這類細胞不依賴于抗原刺激,能自發地溶解多種腫瘤細胞和被病毒感染細胞,稱為自然殺傷細胞,主要存在于外周血和脾臟中,在人外周血中占淋巴細胞的5%~10%。




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            認識NK細胞

            70年代初NIC的研究人員在研究T細胞對靶細胞的特異殺傷時發現,正常對照小鼠的脾細胞可以像免疫小鼠的脾細胞一樣殺傷某些腫瘤細胞,繼而發現正常人體外周血淋巴細胞也可以天然殺傷某些癌細胞。這些細胞的殺傷功能不需要預先免疫或致敏,故取名為天然殺傷細胞(NK cells)。

            NK細胞形態上屬于大顆粒淋巴細胞,來源于骨髓,占白細胞數量的15%。NK細胞與人體其他150多種白細胞都不同,它不需要接受免疫系統的特殊指令,也不需要其他細胞的配合,自己單獨就能識別和攻擊外來細胞、癌細胞和病毒,在醫學上被稱作是人體抵抗癌細胞和病毒感染細胞的第一道防線。

            NK細胞表面受體(NKR)可以識別被病毒感染的細胞表面表達的多糖分子。其殺傷效應是由其活化后釋放出的毒性分子介導,如穿孔素、顆粒酶和TNFa(腫瘤壞死因子)等。NK細胞殺傷的靶細胞主要是腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體(如真菌和寄生蟲)、同種異體移植器官、組織等。它具有廣譜抗瘤作用,特別是對淋巴瘤和白血病細胞作用更為明顯。

            NK細胞概述

            主要分布于外周血,占外周血淋巴細胞總數的5%-10%,不需抗原刺激,可以直接殺傷靶細胞。主要功能是參與細胞免疫,在腫瘤免疫和抗病毒感染中均起重要作用。

            人類NK細胞表達CD3,CD16,CD56等分化抗原。其中CD16為Ig FcR,介導ADCC。NK細胞表面有NK細胞活化受體(KAR)和NK細胞抑制受體(KIR)。KAR與相應配體結合后可激活NK細胞;KIR與MHC分子識別后能抑制NK細胞的殺傷活性。

            NK細胞主要生物學功能:

            1、抗感染和抗腫瘤作用:細胞毒作用

            2、免疫調節作用:分泌大量CK,活化Mφ,促進Ig類別轉換,誘導T細胞極化。

            NK細胞殺傷靶細胞的作用機制:

            1、穿孔素/顆粒酶作用途徑

            2、Fas/FasL作用途徑

            NK細胞的優點

            1、無需抗原提前致敏就有較強的殺傷腫瘤細胞的活性。

            2、對腫瘤細胞的殺傷具有直接、靈敏、反應速度快的優點

            3、無毒副作用,提高患者生存質量

            NK可釋放穿孔素、顆粒酶,穿孔素在靶細胞表面穿孔,使顆粒酶b進入靶細胞誘導靶細胞 凋亡。同時分泌大量的細胞因子,如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等,直接作用 于靶細胞,或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞。并可表達可以誘導細胞凋亡的蛋白(fasl)和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(trail),使靶細胞進入程序性凋亡狀態。

            NK 細胞來源

            NK細胞確切的來源還不十分清楚,一般認為直接從骨髓中衍生,其發育成熟依賴于骨髓的微環境。小鼠和人的體外實驗表明,胸腺細胞在體外IL-2等細胞因子存在條件下培養也可誘導出NK細胞。小鼠脾臟在體內IL-3誘導下可促進NK細胞的分化。NK細胞主要分布于外周血中,占PBMC 5~10%,淋巴結和骨髓中也有NK活性,但水平較外周血低。

            由于NK細胞具有部分T細胞分化抗原,如80~90%NK細胞CD2+,20~30% NK細胞CD3+(表達CD3ζ鏈),30%NK細胞CD8+(α/α)和75~90%NK細胞CD38+,而且NK細胞具有IL-2中親和性受體,在IL-2刺激下可發生增殖反應,活化NK細胞可產生IFN-γ,因此一般認為NK細胞與T細胞在發育上關系更為密切。

             

            NK 細胞功能

            自然殺傷活性

            由于NK細胞的殺傷活性無MHC限制,不依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。NK細胞胞漿豐富,含有較大的嗜天青顆粒,顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用于靶細胞后殺傷作用出現早,在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞(包括部分細胞系)、病毒感染細胞、某些自身組織細胞(如血細胞)、寄生蟲等,因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素,也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。

            ⒈ 識別靶細胞 NK細胞識別靶細胞是非特異性的,這與CTL識別靶細胞機理不同,但確切的機理尚未明了。現已知淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1) 與靶細胞表面的細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的作用參與NK細胞的識別過程,抗LFA-1或抗ICAM-1McAb可抑制NK細胞的殺傷活性。此外CD2與LFA-3(CD58)結合以及CD56也可能介導NK細胞與靶細胞的結合。

            ⒉ 殺傷介質 主要有穿孔素、NK細胞毒因子和TNF等。

            ⑴ 穿孔素: 穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細胞的介質。從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細胞,抗穿孔素抗體可抑制殺傷活性。IL-2可提高穿孔素基因的轉錄。IL-6可以促進IL-2對穿孔素基因轉錄的誘導作用。絲氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

            ⑵ NK細胞毒因子: NK細胞可釋放可溶性NK細胞毒因子(NK cytotoxic factor,NKCF),靶細胞表面有NKCF受體,NKCF與靶細胞結合后可選擇性殺傷和裂解靶細胞。

            ⑶ TNF:活化的NK細胞可釋放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通過①改變靶細胞溶酶體的穩定性,導致多種水解酶外漏;②影響細胞膜磷脂代謝;③改變靶細胞糖代謝使組織中pH降低;④以及活化靶細胞核酸內切酶,降解基因組DNA從而引起程序性細胞死亡等機理殺傷靶細胞。TNF引起細胞死亡過程要明顯慢于穿孔素溶解細胞的作用過程。

            NK細胞表面具有FcγRⅢA,主要結合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能區),在針對靶細胞特異性IgG抗體的介導下可殺傷相應靶細胞。IL-2和IFN-γ明顯增強NK細胞介導的ADCC作用。以前認為在淋巴細胞中由K細胞介導ADCC,但至今仍未發現K細胞特異的表面標記,也不能證實K細胞是否屬于一個獨立的細胞群, 很可能NK是介導ADCC的一個主要淋巴細胞群。具有ADCC功能的細胞群除NK外,還有單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。

            分泌細胞因子

            活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子,發揮調節免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。

            此外,NK細胞可抑制PWM體外誘導B細胞的分化及抗體應答, 其機理可能通過直接抑制B 細胞或抑制輔佐細胞的抗原提呈作用。NK細胞通過自然殺傷和ADCC發揮的細胞毒作用,在機體抗病毒感染、免疫監視中起重要作用。

            ⑴ 抗病毒感染: NK可選擇性地殺傷病 毒感染的靶細胞。由輔佐細胞或NK細胞所產生 的IFN可協同NK的抗病毒作用, 而對正常細胞 有保護作用。另一方面,病毒感染細胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其對NK的殺傷細 胞作用變得更加敏感。在體外,NK可溶解皰疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細胞病毒和流感病毒感染的靶細胞。體內試驗表明, NK低活性小鼠品系對某些病毒感染更加敏感;注射抑制NK細胞的抗Asialo GM1抗體可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外,NK細胞在體外還可殺傷某些細菌、真菌、原蟲等,可能與NK細胞釋放某些殺傷介質有關。

            ⑵NK細胞在免疫監視、殺傷突變的腫瘤細胞可能比T細胞具有更重要的作用。某些疾病如Chediak-Higashi或X性聯淋巴增殖綜合征患者, 由于NK功能缺陷對惡性淋巴細胞增殖疾病特別易感。

            ⑶參與骨髓移植后移植物抗白血病效應(graft-versus-leukemia effect,GVL):在體外NK細胞可殺傷某些淋巴樣和髓樣白血病細胞。骨髓移植后數周內,來自供體的NK細胞在PBL中占相當高的比例。此外,在體內NK細胞還可殺傷某些不成熟細胞如骨髓干細胞、胸腺細胞亞群等。(來自癌圖騰)


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